Technologie d'interférence génique utilisée contre le défaut génétique de la dystrophie musculaire FSH

L'étude de preuve de principe est la première à utiliser la technologie CRISPR sur le “génome répété”, ainsi que sa première utilisation réussie dans des cellules musculaires humaines primaires.

BOSTON, MA (PRWEB) NOVEMBRE 04, 2015. La société FSH, l'organisation à but non lucratif primée et leader mondial dans la recherche d'un remède à la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD), a annoncé qu'une équipe de recherche financée par la FSH Society et dirigée par Peter Jones, PhD, de l'école de médecine de l'Université du Massachusetts (UMMS), a utilisé avec succès une dérivation de l'ADN de la FSH Society. Méthode d'édition de gènes basée sur CRISPR, connue sous le nom de dCas9 pour cibler et réduire au silence la séquence d'ADN impliquée dans la FSHD. Cette maladie génétique, qui touche environ 1 personne sur 8 000, est l'une des formes les plus courantes de dystrophie musculaire.

Ces travaux constituent deux premières. “Alors que la technologie CRISPR a été utilisée avec succès dans les premières études sur l'édition du génome, il s'agit du premier rapport dans lequel un système basé sur CRISPR a été utilisé pour améliorer l'expression des gènes pathogènes dans la FSHD”, écrit l'auteur principal de l'article, Charis Himeda, PhD. “C'est aussi, à notre connaissance, la première fois que cette technique est utilisée avec succès dans des cellules musculaires humaines primaires.”

Le système CRISPR/Cas9 est né de la découverte d'un mécanisme que les bactéries utilisent pour purger leur génome des gènes étrangers, un peu comme un système immunitaire primitif. Les biologistes moléculaires ont compris comment exploiter ce système naturel pour cibler spécifiquement des séquences génomiques.

En règle générale, la technologie CRISPR/Cas9 est utilisée pour couper l'ADN afin de modifier ou de supprimer des séquences spécifiques. Cependant, les effets hors cible potentiels de l'introduction de coupures non spécifiques dans le génome constituent une préoccupation sérieuse. Comme alternative, le système CRISPR/dCas9 ne coupe pas l'ADN, mais modifie l'état d'expression du gène ciblé en recrutant des protéines d'activation ou de répression du gène. En théorie, CRISPR/Cas9 pourrait être utilisé pour traiter des maladies génétiques classiques en modifiant des séquences de gènes, tandis que CRISPR/dCas9 pourrait être utilisé pour réduire au silence des gènes mutants responsables de maladies ou pour activer des gènes bénéfiques.

Dans le cas de la FSHD, la dégénérescence musculaire ne résulte pas d'une erreur d'orthographe, mais plutôt d'un autre type d'erreur génétique. La forme la plus courante de la maladie, la FSHD1, est causée par un raccourcissement d'une région répétée en tandem variable de l'ADN dit “poubelle” sur le chromosome 4. Cette région répétée du génome est constituée de nombreuses unités répétitives appelées “D4Z4”. Normalement, les humains ont entre 11 et plus de 100 unités D4Z4 à cet endroit, mais chez les individus atteints de FSHD1, il n'y a qu'entre une et 10 unités.

Cette région répétée abrite un gène appelé DUX4. Normalement, ce gène est réprimé. Mais dans la FSHD, le nombre réduit de répétitions, associé à la perte de groupes méthyles dans la région, entraîne des changements dans la structure de la chromatine (le complexe de molécules qui forment le chromosome). Il en résulte que DUX4, et peut-être un certain nombre d'ARN non codants, deviennent susceptibles d'être exprimés, déclenchant des événements chimiques qui conduisent à la destruction des muscles.

Plusieurs groupes de recherche, y compris ceux financés par des subventions de la FSH Society, utilisent CRISPR/Cas9 pour modifier le gène DUX4 afin de le rendre non fonctionnel. Le groupe de l'UMMS a toutefois décidé de cibler plus largement plusieurs régions des répétitions D4Z4. “Les répétitions D4Z4 codent de multiples ARN codants et non codants, qui ont le potentiel de jouer des rôles pathogènes en aval dans la FSHD. Ainsi, cibler le locus FSHD pour ramener la chromatine à son état non pathogène, plus réprimé, pourrait être plus bénéfique sur le plan thérapeutique que de cibler simplement DUX4”, expliquent les auteurs. Les méthodes développées et démontrées par cette étude “devraient ouvrir la voie à une correction plus efficace et plus stable de la FSHD et d'autres maladies épigénétiques”.”

Ces travaux pourraient avoir des implications importantes au-delà de l'incidence relativement rare de la FSHD. “Il est de plus en plus évident que le génome répétitif (qui représente près de la moitié du génome humain) joue un rôle important dans la régulation des gènes, et il est probable que d'autres maladies seront associées à des séquences génomiques répétitives aberrantes”, ont déclaré les auteurs. “Nous avons fourni la première preuve que le génome répétitif peut être ciblé par le système CRISPR, ce qui devrait s'avérer utile au fur et à mesure du décodage de cette partie du génome jusqu'ici négligée.”

Les travaux récemment publiés ont été soutenus par la subvention #1R01AR062587 du National Institute of Arthritis, Musculoskeletal, and Skin Diseases et par la subvention #AFM15700 de l'Association française contre les myopathies. La FSH Society a financé les travaux du laboratoire de Jones qui ont jeté les bases de l'étude actuelle et a soutenu le développement du dépôt de cellules et d'ADN du UMMS Wellstone Center FSHD utilisé dans cette recherche.

Référence : Charis L. Himeda, Takako I. Jones et Peter L. Jones. L'inhibition transcriptionnelle médiée par CRISPR/dCas9 améliore la dysrégulation épigénétique à D4Z4 et réprime DUX4-fl dans la dystrophie musculaire FSH. Molecular Therapy, article accepté en avant-première en ligne le 03 novembre 2015 ; doi:10.1038/mt.2015.200.

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À propos de la société FSH :

La FSH Society, fondée en 1991 par deux patients atteints de FSHD, est un leader mondial dans la lutte contre la dystrophie musculaire. L'association à but non lucratif a fourni des millions de dollars en subventions de démarrage à des recherches pionnières dans le monde entier, créant ainsi un réseau international de collaboration entre patients et chercheurs. La FSH Society cherche à servir de source d'information et de soutien pour tous les patients et familles atteints de FSHD ; à agir comme une force motrice dans le développement de la recherche orientée vers les traitements et, à terme, la guérison ; et à apporter un soutien aux patients et à la recherche sur la FSHD par le biais d'un engagement efficace des organisations et entités des secteurs public et privé. Pendant sept années consécutives, la Société a reçu la note de quatre étoiles de Charity Navigator, la plus haute distinction détenue par moins de deux pour cent des organisations à but non lucratif du pays. La FSH Society offre une communauté de soutien, de nouvelles et d'informations aux patients atteints de la FSHD et à leurs familles sur son site web à l'adresse suivante https://www.fshdsociety.org. Pour plus d'informations sur la FSHD, veuillez contacter la Société au 781-301-6649.

Posté par PRWeb