La FSHD n'est pas pour les lâches

L'ingéniosité et le courage étaient au rendez-vous à Denver

par June Kinoshita, Société FSHD

De nombreux scientifiques qui travaillent sur la FSHD passent leurs journées penchés sur des éprouvettes et des ordinateurs. C'est pourquoi le congrès international de recherche (IRC) de cette année, qui s'est tenu les 13 et 14 juin, s'est ouvert sur un exposé stimulant de Jeff Johnston, qui vit avec le diagnostic depuis 25 ans.

“Nous, les humains, accordons tellement d'importance à l'indépendance que nous sommes prêts à mourir pour elle”, a fait remarquer M. Johnston. “Avec la FSHD, j'ai perdu beaucoup d'indépendance. Je suis un homme de 54 ans qui ne peut plus vivre seul”. Il a déclaré que la pandémie de COVID - l'isolement, la perte d'activités chères, l'anxiété quant à l'avenir - a donné aux gens ordinaires un avant-goût de “ce que c'est que de vivre avec la FSHD”.”

Les remarques de M. Johnston ont souligné le fait que la FSHD n'est pas une maladie bénigne, comme elle est parfois décrite dans les manuels. En remerciant le public, il lui a fait comprendre l'urgence et l'impact de leur recherche sur la vie des personnes concernées.

Le paysage des essais cliniques

La grande nouvelle de l'IRC a été l'annonce par Avidity de données intermédiaires quatre mois après le début de l'essai de phase 1/2 de sa thérapie ARN appelée “del-brax” (cf. article connexe).

Alexandra Collin de l'Hortet d'Epic Bio a partagé ce qu'elle a appelé des “preuves solides” pour EPI-321 en tant que thérapie génique potentielle pour le traitement de la FSHD en supprimant de façon permanente la DUX4. “Nous avons l'intention de soumettre une demande d'IND [à la FDA] et nous espérons commencer les premiers essais chez l'homme en 2024”, a-t-elle déclaré.

Oxana Beskrovnaya, PhD, de Dyne Therapeutics, a rapporté que le candidat principal de l'entreprise, DYNE-302, “a entraîné une réduction robuste et dépendante de la dose de la maladie d'Alzheimer". DUX4 transcriptome ... qui a duré jusqu'à trois mois, avec des effets bénéfiques sur la structure et la fonction musculaires” dans un modèle murin de FSHD.

Le DYNE-302 est similaire au del-brax d'Avidity, en ce sens qu'il utilise un anticorps pour délivrer un siRNA (petit ARN interférent) dans le muscle, où il bloque le DUX4 Les résultats d'Avidity permettent d'être optimiste quant aux effets bénéfiques du DYNE-302. Les résultats d'Avidity permettent d'être optimiste quant aux effets bénéfiques du DYNE-302, mais son succès commercial peut dépendre de facteurs supplémentaires tels que la sécurité, la tolérabilité et la durée des effets. Dyne n'a pas annoncé de calendrier pour le lancement d'un essai clinique.

À l'horizon

Lindsay Wallace et ses collègues du Nationwide Children's Hospital ont fait part des progrès réalisés dans le cadre d'une thérapie à base d'ARN combinant le mi405, identifié dans leur laboratoire comme un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'ADN. DUX4, L'équipe de chercheurs a découvert que l'ARM-201 est une construction de l'AAV-SLB-101, la capside du virus adéno-associé (protéine de surface) utilisée par Solid Biosciences dans sa thérapie génique de la maladie de Duchenne. L'équipe a montré que la construction, ARM-201, est un puissant réducteur de la maladie de Duchenne. DUX4 chez la souris. ARM-201 est le candidat principal d'Armatus Bio pour la FSHD.

Sharif Tabebordbar, de Kate Therapeutics, a décrit la création de séquences artificielles de microARN et la découverte de la séquence la plus efficace pour réduire les effets de la maladie. DUX4 et en l'associant à un Myo-AAV ciblant les muscles afin d'administrer le miRNA à un modèle murin de FSHD. Leur composé a amélioré la capacité des souris à courir sur un tapis roulant, a réduit la pathologie de type FSHD dans les muscles et a abaissé le taux de croissance de la maladie. DUX4 La société prévoit de poursuivre le développement de sa thérapie génique candidate pour la FSHD. Forte de ces données, la société prévoit de poursuivre le développement de sa thérapie génique candidate pour la FSHD.

Les médicaments anti-inflammatoires, en particulier ceux qui ciblent l'IL-6, ont été mentionnés comme des thérapies potentielles pour la FSHD, et l'un de ces médicaments fait actuellement l'objet d'un essai clinique en France dans le cadre d'une étude dirigée par Sabrina Sacconi.

Emanuele Mocciaro et Davide Gabellini ont décrit des médicaments à petites molécules qui réduisent au silence ou ciblent une région du génome impliquée dans l'activation de la maladie. DUX4. Deux de ces médicaments font actuellement l'objet d'essais cliniques pour le traitement de la leucémie. La sécurité et la tolérabilité de ces essais permettront sans aucun doute de déterminer si ces médicaments sont de bons candidats pour le traitement de la FSHD.

Outils pour les essais

L'un des sujets qui suscite le plus d'intérêt est l'espace de travail accessible (RWS), qui a été choisi comme critère principal pour l'essai clinique de phase 3 de Fulcrum Therapeutics. L'espace de travail accessible mesure la hauteur et la distance, d'avant en arrière, à laquelle une personne peut tendre les bras lorsqu'elle est assise. Mais les organismes de réglementation comme la FDA exigeront probablement des preuves que les changements dans l'espace de travail correspondent à des changements dans la qualité de vie des patients.

Leo Wang, MD, de l'Université de Washington, a présenté des données à l'appui de cette affirmation. Il a analysé les données de 168 adultes qui ont participé pendant deux ans à l'étude ReSolve sur l'histoire naturelle de la FSHD. L'étude a mis en évidence une forte corrélation entre le déclin de la SSR et de la force musculaire, ainsi qu'une corrélation modérée avec les difficultés rencontrées dans les activités quotidiennes nécessitant la mobilité des bras.

Chantal Coles, du Murdoch Children's Research Institute de Melbourne, en Australie, analyse les cellules immunitaires circulantes dans le cadre des efforts déployés par la communauté pour comprendre le rôle du système immunitaire dans la FSHD. Son “Atlas immunitaire” constituera un outil précieux pour favoriser la récupération musculaire après un accident de la route. DUX4 réduction.

Trois centres cliniques dans le monde (Kansas, Nice, France et Melbourne, Australie) mènent des études à long terme sur l'histoire naturelle de la maladie, combinées à l'imagerie IRM et à la caractérisation moléculaire des muscles, afin d'aider les chercheurs à comprendre l'apparition précoce de la maladie et l'impact de la FSHD sur le développement humain.