国际研讨会聚焦面阔肱肌营养不良症研究进展

报告人：Charis Himeda 博士

2015年10月5日至6日，FSH学会2015年国际研究联合会和研究规划会议在波士顿举行，包括FSHD研究领域的领军人物和众多行业赞助商在内的100多名研究人员齐聚一堂，讨论过去一年取得的进展。与往年截然不同的是，本次会议展示的大部分研究都是转化研究。.

在理查德-莱默斯（Richard Lemmers）博士、斯蒂芬-塔普斯科特（Stephen Tapscott）医学博士、西尔维尔-范德马雷尔（Silvere van der Maarel）博士及其合作者的研究工作中，导致这两种前列腺增生症的基本基因病变已经被确定并表征出来。这项开创性的成就为众多旨在了解导致疾病的下游途径的新研究铺平了道路。.

但是，剖析这些途径并不是一件简单或直接的工作。先天性肌病和其他肌肉营养不良症显示出强烈的表型（可观察到的特征），而FSHD在早期阶段却令人困惑地缺乏可检测到的病理特征。这仍然是了解和克服该疾病的一大障碍。.

目前该领域的最佳模型认为，FSHD个体的基因和表观遗传学改变会导致罕见肌肉细胞中DUX4蛋白的异常表达，并随着时间的推移造成累积性病变。与这一模型相一致的是，当DUX4被强制表达时，它对培养细胞和动物都有剧毒。然而，当从前列腺增生症患者身上提取细胞并在实验室中培养时，它们会显示出更微妙（且不一致）的缺陷，而早期前列腺增生症的活组织检查显示的肌肉一般看起来都很健康。.

现有的 DUX4 小鼠模型一直存在问题。这些小鼠要么过早死亡，要么肌肉没有任何不良反应。这些局限性促使人们努力通过其他方法实现类似 FSHD 的表型。乔尔-张伯伦（Joel Chamberlain）博士和斯科特-哈珀（Scott Harper）博士的实验室正在利用病毒将 DUX4 植入小鼠或猴子体内。马里兰州巴尔的摩肯尼迪克里格研究所（Kennedy Krieger Institute）的凯瑟琳-瓦格纳（Kathryn Wagner）医学博士的实验室正在将人类FSHD肌肉异种移植到小鼠的后肢中。.

虽然目前有许多疾病模型被采用，但每种模型都有自己的优势和局限性。原发性FSHD肌肉细胞含有患者自身的基因特征，但只能在培养皿中繁殖，远离了这些细胞在患者体内通常会看到的生理信号。将患者的肌肉移植到小鼠体内可以恢复活体动物的环境，但没有正常的免疫信号，因为这些小鼠的免疫系统受到抑制，以防止移植的肌肉被排斥。最后，强制过表达 DUX4 的研究包括 体外 或 活体 与真实疾病机制的相关性值得怀疑。.

目前正在使用许多策略来减少 DUX4 的表达，目的是最终在临床试验中进行测试。这些策略包括反义寡核苷酸和 microRNA（朱莉-杜蒙索博士、查尔斯-爱默生博士和斯科特-哈珀博士实验室的研究成果），以及抑制性化合物（迈克尔-凯巴博士和弗兰-斯维德鲁普博士）。.

其他研究旨在剖析 DUX4 蛋白及其相互作用网络（亚历山德拉-贝拉尤（Alexandra Belayew）博士、斯科特-哈珀（Scott Harper）博士、卢-昆克尔（Lou Kunkel）博士、杰夫-米勒（Jeff Miller）博士和彼得-扎米特（Peter Zammit）博士实验室的研究成果）。DUX4 在 mRNA 水平上对全局基因表达有特定影响，在 Tapscott 博士和 Robert Bradley 博士的新研究中，DUX4 还在蛋白质水平上对全局基因表达有特定影响。.

Chad Heatwole 医学博士、Jeffrey Statland 医学博士和他们的合作者正在改进衡量候选疗法疗效所需的结果指标，一旦这些候选疗法可以进行试验。.

DUX4是否在肌肉卫星细胞（肌肉再生所需的干细胞）中表达仍是一个未决问题。如果DUX4干扰了卫星细胞自我更新或产生新肌肉的能力，这可能是前列腺增生症发病普遍较晚的部分原因，而且可能需要针对这些细胞进行有效治疗。.

与此同时，用于治疗前列腺增生症和其他疾病的基因组编辑技术正处于早期开发阶段，原理验证研究将继续完善这一非常强大的潜在治疗途径。.

尽管取得了进展，但我们仍然面临着一个问题：前列腺增生症的主要病理机制是什么？如果答案是 是 由于没有单一的主导机制，只有在基因病变的下游可能会出现一系列问题，这就有力地说明了需要针对 DUX4 表达的上游而不是下游进行治疗。.

有关研究人员的单位和摘要，请下载 2015 IRC 摘要集. Charis Himeda 是马萨诸塞大学医学院彼得-琼斯实验室的二级助理研究员。.