哈珀实验室有望建立 FSHD 小鼠模型

视频说明 这些小鼠是同胞兄弟，基因完全相同。在右侧的小鼠中，我们 “开启 ”了 DUX4 基因，而在左侧的小鼠中，DUX4 基因仍处于 “关闭 ”状态。FSHD 小鼠因肌肉衰弱而步态缓慢、不稳。您可能还会注意到驼背，这也是肌肉过于虚弱而无法正常支撑骨骼的表现。我们正在用这些动物测试抑制 DUX4 的疗法。感谢实验室的博士生 Carlee Giesige 提供视频和描述这些小鼠的特征。.

作者：斯科特-哈珀博士, 俄亥俄州哥伦布市

疾病小鼠模型是开发疗法的重要工具。在过去的十多年里，人们曾多次尝试制作染色体中表达DUX4基因的FSHD小鼠模型。.

尽管这些模型的设计合乎逻辑，但动物却很难培育，它们也没有表现出人类的肌肉无力和损伤。这些首批模型还表明，很难制造出表达人类 DUX4 的小鼠，因为该基因具有毒性，与小鼠的正常发育不相容。.

我们得出的结论是，如果我们想制造一种DUX4小鼠，就必须严格控制它何时何地可以 “开启”，于是我们在2009年开始致力于制造一种新的FSHD小鼠模型。经过重重困难，我们终于成功制作出了一种模型，在这种模型中，DUX4只能在肌肉中开启。.

我们的新小鼠能够轻松繁殖，在肌肉中表达 DUX4，并在整个动物体内和显微镜下表现出肌肉疾病的特征。例如，与正常小鼠相比，我们的 DUX4 小鼠肌肉较弱，显微镜下可见肌肉细胞受损，活动较少，步态不稳，速度较慢。.

我们正在用这些动物测试针对DUX4的FSHD疗法，并将它们提供给FSHD领域任何认为有用的研究人员。我们要感谢肌肉萎缩症协会、FSH 协会及其捐赠者和科学委员会对这项工作的支持。.

技术摘要

这些小鼠含有一个敲入 ROSA26 基因座的单拷贝 CRE 诱导转基因。在 V5 表位标记的 DUX4 的上游克隆了 FLOXED-新霉素抗性基因。我们用杰克逊实验室提供的 HSA 启动子-CRE-ERT2 品系繁殖小鼠。.

双转基因是可行的，DUX4 泄漏率为零，我们可以得到孟德尔比率。他莫昔芬可以开启 DUX4。服用高剂量的他莫昔芬后，动物在七天内不能行走。低剂量时，动物表现出步态缺陷、肌肉组织病理学、TA特异性力量缺陷和明显的活动减少。(注：小鼠基因经过人工改造，因此可以使用他莫昔芬来开启 DUX4。正常情况下，他莫昔芬对 DUX4 没有影响）。

如有疑问或需要小鼠，请联系 Scott Harper。电话：(614) 355-2893。电子邮件 scott.harper@nationwidechildrens.org.