关于 BET 抑制剂在前列腺增生症治疗中的潜在应用的问与答

2 月 13 日，加拿大生物技术公司 Reserverlogix 宣布，面肩胛肱肌营养不良症（FSHD）是该公司正在开发的两个新适应症之一，其先导药物阿帕他酮（RVX-208）可抑制溴化多聚酶链和外端（BET）表观遗传读取器。 它提到了圣路易斯大学开展的研究，该研究表明阿帕贝他酮介导了对前列腺增生症重要靶点的调节。 从2014年开始，FSH协会向圣路易斯大学的Fran Sverdrup博士提供了开创性的种子基金，用于开展试验研究，将BET蛋白作为FSHD的治疗靶点。 目前这项研究仍处于初期阶段。 Fran Sverdrup博士在Resverlogix新闻稿发布后收到了一些询问，他希望开始了解患者对BET抑制剂作为前列腺增生症潜在疗法的现状以及验证候选药物作为有效疗法所需的研究的期望，因此他整理了以下问答，向读者介绍BET抑制剂的现状。.

什么是 BET 抑制剂？  BET 抑制剂是一类具有消炎和抗癌特性的药物。虽然 BET 抑制剂尚未在美国或国际上获准使用，但在癌症和心血管疾病领域有几项临床试验正在进行中。这些药物与 B......和 E额外TBRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT。由于 BET 蛋白通常与活跃或 “开放 ”的染色质结合，并开启附近的基因，因此 BET 抑制剂的作用是抑制（关闭）疾病中过度表达的基因。.

为什么 BET 抑制剂对前列腺增生症有效？  我们通过筛选工作找到了 BET 抑制剂，以寻找能够关闭 FSHD 患者培养细胞中 DUX4 表达的药物。DUX4是FSHD的标志性基因，在正常肌肉细胞中几乎不存在，而在FSHD肌肉中却表现出异常表达，最终导致肌肉变性。BET抑制剂能关闭DUX4，这一发现令人振奋，因为我们对导致DUX4开启的因素还没有一个完整的认识，而且几乎没有发现能关闭DUX4的药物靶点。通过关闭 DUX4，BET 抑制剂理论上可以靶向 FSHD 疾病的核心驱动因素，从而减少疾病的进展。.

缺少哪些数据？  DUX4导致前列腺肥大症患者肌肉退化的机制非常复杂，尚未完全明了。例如，在 FSHD 肌肉维持过程中，DUX4 在何时何地开启，然后 DUX4 又是如何引发一系列事件，导致特定肌肉迅速退化的？这些问题在很大程度上仍是未知数，因此无法确定应针对肌肉发育的哪个阶段来抑制 BET 蛋白，以确保其有可能保护肌肉。我们发现，一些 BET 抑制剂能很好地关闭肌母细胞（肌肉前体细胞）中的 DUX4，但不能关闭成熟肌管（肌纤维的基本组成部分）中的 DUX4。由于肌小管表达较高水平的 DUX4，因此能够在肌小管中关闭 DUX4 的药物可能更有可能保护患者的肌肉。选择治疗前列腺肥大症的最佳药物分子极为重要。我们的数据表明，现有的BET抑制剂之间存在很大差异，因此我们正在优化新型BET抑制剂，使其在肌肉发育的各个阶段都能有效关闭DUX4。.

可能存在哪些风险？  每一类药物都有其副作用。自从几种 BET 抑制剂通过了一期和二期临床试验后，我们知道了两件事。首先，这类药物作为一个整体，具有合理可控的安全性。其次，药物浓度既要高到足以关闭 DUX4，又要低到不会产生难以忍受的副作用，这两者之间需要取得平衡。仔细确定治疗窗口期，即既能有效关闭 DUX4 又能避免不良副作用的药物浓度，对于推动 BET 抑制剂在 FSHD 人体试验中的应用至关重要。确定治疗窗口期非常困难，也是目前正在进行的研究课题。.

我们现在的临床试验进展如何？  如上所述，确保将治疗前列腺增生症的最佳BET抑制剂投入临床至关重要。根据细胞培养数据，Resverlogix 公司最近发布的一份新闻稿建议在 FSHD 临床试验中使用其 BET 抑制剂 RVX-208（又称 Apabetalone）。这是一种令人兴奋的可能性，可以初步检验 BET 抑制剂是否安全，是否能有效治疗前列腺增生症。同样重要的是，要对目前可用的其他 BET 抑制剂进行评估，比较它们在肌肉发育各个阶段关闭 DUX4 的能力，并选择最佳的一种（多种）抑制剂进行临床研究。首先，可以测试现有的 BET 抑制剂，并根据 FSHD 患者细胞对 DUX4 的抑制作用优化新型 BET 抑制剂。接下来，关键是要比较特定抑制剂在FSHD动物模型中关闭DUX4的能力，以确定哪些抑制剂在未来的临床试验中最有可能关闭DUX4。我们和其他研究人员正以强烈的紧迫感推进这项工作。 现在预测哪种 BET 抑制剂可能成为临床试验的最佳候选药物或何时开始临床试验还为时尚早。.

Fran Sverdrup 博士
研究员
世界卫生与医学中心
圣路易斯大学

**披露：斯维德鲁普博士接受 Ultragenyx 制药公司的研究资助。.

感谢 FSH 研究之友 斯维德鲁普博士和塔普斯科特博士的问答。.