一种患有肌肉疾病的新型 DUX4 小鼠

FSH肌营养不良症科学文献终于发表了一篇文章，描述了一种会患上骨骼肌疾病的遗传小鼠模型。这项工作是由明尼苏达大学利勒黑心脏研究所的迈克尔-凯巴（Michael Kyba）博士的实验室完成的。这种被称为 iDUX4 pA 的小鼠模型与人类疾病有许多令人信服的相似之处。.

自从以DUX4基因的异常表达为核心的前列腺增生症遗传机制于2010年公布以来，世界各地的科学家利用基因工程将DUX4基因植入各种物种，希望在实验动物身上重现前列腺增生症的主要特征。其中许多工作都得到了前列腺增生症协会的资助。.

事实证明，这并不像人们希望的那样容易。小鼠体内并不天然存在 DUX4，因此控制起来相当棘手。一些最初的 DUX4 小鼠模型几乎没有显示出不良影响。而另一些小鼠则受到严重影响，在出生前就已经死亡。.

这些模型都没有反映出人类前列腺增生症的关键问题：DUX4表达水平极低，进展缓慢，导致肌肉萎缩性变化，健康的肌肉被瘢痕组织和脂肪取代。这似乎是一个 "金发姑娘"（Goldilocks）的两难选择，要么太多，要么太少。.

在 Kyba 的实验室里，早期尝试制造 DUX4 表达小鼠的工作遇到了绊脚石。DUX4本身是一个不完整的基因，缺乏转录DUX4遗传密码所需的部分，因此细胞无法对遗传信息采取行动。因此，当 Kyba 实验室第一次尝试设计 FSHD 小鼠时，它在 DUX4 上添加了一段被称为 ’SV40 poly A “的遗传物质，这使得基因能够被转录。但这一系统效率太低。DUX4 的毒性很强，因此即使基因应该被关闭，低浓度的 DUX4 仍会渗出，导致畸形和过早死亡。.

回到绘图板上，Kyba 团队用 DUX4 基因下游的序列替换了这些遗传物质，这些序列被认为是等价的，但实际上要弱得多。这种被称为 “DUX4 polyA ”的新小鼠的幼崽出生时看起来相当正常，但随后会出现缓慢、渐进的退行性肌病。他们似乎像金发姑娘一样，把 DUX4 的剂量控制得 “恰到好处”。”

耐人寻味的是，DUX4 polyA小鼠的肌肉变性涉及炎症，并刺激某些细胞形成瘢痕组织（纤维化）。虽然炎症并没有被广泛视为前列腺增生症的主要特征，但对患者的研究却发现了炎症的证据，一些研究人员认为，炎症的作用可能比以前认识到的更为重要。“炎症可能是对受损肌肉的一种反应，”Kyba指出，“也可能是对DUX4激活的某种因子的反应。”

这些小鼠的另一个有趣特征是它们有高频听力损失--50%的FSHD患者会出现这种症状。这种听力损失很微弱，因此虽然可以通过听力测试检测出来，但许多患者并没有意识到自己患有这种疾病。.

此外，当骨骼肌受伤时，DUX4 polyA 小鼠再生健康新肌肉的能力较弱。“Kyba怀疑：”未成熟的肌肉纤维可能更容易受到DUX4的影响。这也是他将在以下机构的资助下研究的问题之一 本年度获得 FSH 协会赠款.

在未来的小鼠研究中，Kyba希望进一步降低DUX4的水平，希望 “找到与人类疾病尽可能相似的DUX4表达水平和肌肉退化率”。”

除了探究疾病过程，Kyba的最终目标是能够在小鼠模型中筛选药物，尤其是 “直接针对DUX4蛋白 ”的方法，他认为这种方法的副作用可能比改变基因表达的方法要小。.

参考资料 Bosnakovski D、Chan SSK、Recht OO、Hartweck LM、Gustafson CJ、Athman LL、Lowe DA、Kyba M. FSHD 小鼠模型中随机低水平 DUX4 表达引起的肌肉病理学。. 自然共生. .2017;(8):550.2017年9月15日在线发表。DOI：10.1038/s41467-017-00730-1. pmcid: pmc5601940.

编者注 其他研究小组在调节 DUX4 表达方面也取得了进展，从而使小鼠患上了类似 FSHD 的肌无力症。这些研究已在科学会议上发表，并准备出版。查看相关报道 这里 和 这里.