近期发表的 FSHD 研究论文

过去六个月的显著发现和进展

作者：丹尼尔-保罗-佩雷斯
FSH 协会首席科学官

星号表示论文中确认了 FSH 协会的资助。.

“DUX4 家族基因网络的保护与创新,” 来自华盛顿州西雅图弗雷德-哈钦森癌症中心的斯蒂芬-塔普斯科特实验室（Whiddon et al. Nat Genet. .2017 Jun;49(6):935-940. Doi: 10.1038/ng.3846.Epub 2017 May 1）。.

“小鼠 DUX 和人类 DUX4 在激活裂殖期基因和 MERVL/HERVL 逆转录质子方面的作用是一致的,” 来自犹他大学 Bradley R. Cairns 实验室（Hendrickson et al. Nat Genet. .2017 Jun;49(6):925-934).

“DUX家族转录因子调控胎盘哺乳动物的子代基因组激活,” 来自瑞士洛桑联邦理工学院 Didier Trono 的实验室（De Iaco et al. Nat Genet. .2017 Jun;49(6):941-945).

同一期《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上的这三篇论文确定了DUX4在早期胚胎发生过程中扮演的主要角色。如果我们想通过抑制DUX4不必要的负面影响来治疗前列腺增生症，那么了解DUX4的正常生物功能就非常重要。.

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^* “反义寡核苷酸靶向 DUX4 mRNA 作为面肩胛肱肌营养不良症 (FSHD) 的治疗方法,” 来自比利时蒙斯大学 Alexandra Belayew 和 Eugénie Ansseau 的实验室（Ansseau et al. 基因 (巴塞尔）。2017 Mar 3;8(3). pii：E93. doi: 10.3390/genes8030093）。.

抑制DUX4是一种治疗前列腺增生症的有效方法。本文回顾了在肌肉和干细胞中观察到的DUX4 mRNA以及针对它们的反义寡核苷酸（AOs）的使用情况。本文提出了一个独特的观点，即与DUX4极为相似的分子DUX4c可能是FSHD的另一种治疗途径。DUX4抑制疗法可能具有挑战性，因为目前的假设是，FSHD是由DUX4表达的突发性特征引起的，只有少数肌肉细胞核表达大量的DUX4。这意味着可能需要大剂量重复使用AOs才能达到治疗效果，而且可能会产生严重的副作用。.

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^* “DUX4 诱导的 dsRNA 和 MYC mRNA 稳定可激活面颅骨营养不良症人类细胞模型中的细胞凋亡途径,” 来自华盛顿州西雅图弗雷德-哈钦森癌症中心的斯蒂芬-J-塔普斯科特实验室（Shadle et al. PLoS Genet. .2017 Mar 8;13(3):e1006658. doi: 10.1371/journal.pgen.1006658. eCollection 2017 Mar).

这项工作报告了由双链 RNA 介导的 DUX4 毒性的新机制，并帮助我们理解了为什么当 DUX4 表达时会出现强烈的免疫反应--这是理解 DUX4 在肌肉中毒性的另一个重要方面。此外，我们还发现，内源性 DUX4 的表达会影响 RNA 代谢和细胞信号通路，抑制蛋白质周转，并促进 TDP-43 等蛋白质的聚集（类似于肌肉和神经疾病）。.

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“将核磁共振成像作为面肱骨肌营养不良症的结果测量指标：对 45 名患者进行为期 1 年的随访,” 来自丹麦哥本哈根大学 John Vissing 实验室（Anderson et al. J Neurol. .2017 Mar;264(3):438-447. doi: 10.1007/s00415-016-8361-3.Epub 2016 Dec 20).

这篇论文进一步阐述了磁共振成像（MRI）在评估前列腺肥大症的病理程度以及单块肌肉不同阶段的病情方面所做的工作。这项研究 “表明，核磁共振成像可以客观地衡量疾病的进展情况，而且往往是在力量和功能测试显示出变化之前”。成像和组织生物标志物的开发对于测量疾病进展变化和临床试验具有重要意义。.

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^* “雌激素通过拮抗 DUX4 的活性促进面肱骨肌营养不良症的肌母细胞分化,” 来自罗马意大利国家研究委员会细胞生物学和神经生物学研究所的 Fabiola Moretti 实验室（Teveroni et al. 临床投资杂志. .2017 Apr 3;127(4):1531-1545. doi: 10.1172/JCI89401).

这项开创性的研究发现，雌激素是一种潜在的疾病调节剂，它通过保护肌母细胞分化障碍来缓解前列腺肥大症的性别差异。研究结果表明，雌激素不会影响细胞增殖或存活。这可能有助于设计治疗前列腺肥大症的新型激素疗法。此外，本文还提供了DUX4在早期肌肉分化过程中核定位的证据，这或许可以作为一种额外的因素或调节剂，用来帮助干扰DUX4的活性和相关毒性。.

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^* “通过肌肉微透析研究面肱骨肌营养不良症的炎症生物标志物,” 来自意大利罗马圣心天主教大学 Enzo Ricci 实验室（Tasca et al. 分子神经生物学. .2017 Apr 29. doi: 10.1007/s12035-017-0563-x）。.

这项开创性的临床研究将磁共振成像（MRI）与微透析技术相结合，微透析是将一根非常细的毛细管插入肌肉一段时间后，对肌肉间质进行连续采样的过程。对微透析样本中的分子进行分析后发现，炎性细胞因子与核磁共振成像在FSHD患者不同疾病阶段的肌肉中发现的炎症特征相关。我们的目标是建立早期肌肉损伤的分子生物标记物和成像标记物，从而获得监测 FSHD 早期疾病活动的指标。.

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“在 FSHD 的致病单倍型中，远端辅助元件有助于 Dux4 mRNA 的裂解和多聚腺苷酸化,” 来自加尔维斯顿得克萨斯大学医学分院埃里克-瓦格纳实验室（Peart and Wagner. Hum Genet. .2017 May 24. doi: 10.1007/s00439-017-1813-8）。.

这篇有趣的论文发现了一个对 DUX4 mRNA 处理非常重要的新元素，它可能是反义寡核苷酸疗法的新靶点。.

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“SMCHD1 对常染色体上有限的一组基因簇进行调控,” 荷兰莱顿大学 Silvère van der Maarel 实验室的研究成果（Mason et al. 骨骼肌. .2017 Jun 6;7(1):12. doi: 10.1186/s13395-017-0129-7）。.

SMCHD1是导致FSHD2的基因，也是使FSHD1恶化的 “修饰因子”，本文首次研究了SMCHD1基因突变导致的全基因组甲基化效应。这项研究拓展了前列腺增生症是一种表观遗传或异染色质异常疾病的观点，在这种疾病中，全基因组异染色质和 SMCHD1 功能的变化易导致或引发前列腺增生症。.

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“前列腺增生症致病因子 DUX4 与成肌转录因子 PAX3 和 PAX7 在分化的人类干细胞培养物中的表达模式在空间上截然不同,” 来自西雅图华盛顿大学丹尼尔-米勒实验室（Haynes et al. 骨骼肌. .2017 Jun 21;7(1):13. doi: 10.1186/s13395-017-0130-1）。.

这项研究发现，在FSHD患者诱导多能干细胞（iPSC）分化过程中，DUX4、PAX3和PAX7具有不同的空间表达模式。该研究探讨了当iPSCs成熟为肌肉样细胞时，DUX4、PAX3或PAX7的功能是如何相互作用和竞争的。研究表明，这三种转录因子 “不太可能在分化干细胞培养物中竞争相同的基因组结合位点”。了解这些动态对设计基于细胞移植的疗法非常重要。.

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^* “在抑制 FSHD 肌肉细胞中 DUX4 表达的化合物筛选中发现了 BET 溴域抑制剂和 beta-2 肾上腺素能受体激动剂,” 来自密苏里州圣路易斯大学 Fran Sverdrup 实验室（Campbell et al. 骨骼肌. .2017 Sep 4;7(1):16. doi: 10.1186/s13395-017-0134-x）。.

治疗前列腺增生症的一个主要途径是抑制骨骼肌中的DUX4蛋白。这项研究筛选了一系列具有表观遗传活性（调节基因表达）的药物，这些药物正在人类患者身上使用或测试。这些工作发现了将涉及溴化多聚酶链和末端外（BET）蛋白以及β肾上腺素能信号转导的化合物用于临床试验的可能性。. 

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^* “面肩胛肱肌营养不良症患者的器械定时起立行走试验,” 来自堪萨斯城堪萨斯大学医学中心杰弗里-斯塔特兰的实验室（Huisinga et al. 肌肉神经. .2017 Sep 6. doi: 10.1002/mus.25955).

这篇开创性论文为采集自然病史数据（临床试验所需的数据）的现代化和微调方法增添了工具。这项研究利用无线运动捕捉系统显示，“仪器定时起立行走 ”任务（让坐着的患者站起来行走一段距离）是可靠的，在前列腺增生症患者中是不正常的，而且可以区分前列腺增生症症状严重程度不同的患者。.

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“FSHD 小鼠模型中随机低水平 DUX4 表达引起的肌肉病理变化,” 来自明尼阿波利斯明尼苏达大学迈克尔-凯巴实验室（Bosnakovski et al. 自然共生. .2017 Sep 15;8(1):550. doi: 10.1038/s41467-017-00730-1）。.

这篇论文的重要意义在于为前列腺肥大症提供了一个新的体内（活体动物）模型系统，而这正是临床试验所需要的。参见 我们的故事 在本文中）。

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“DUX4 同源结构域介导肌肉生成抑制作用，并可与 Pax7 同源结构域进行功能交换,” 来自明尼阿波利斯明尼苏达大学迈克尔-凯巴实验室（Bosnakovski et al. 细胞科学杂志. .2017 Sep 21. pii: jcs.205427. doi: 10.1242/jcs.205427).

这篇颇具洞察力的论文探讨了 Pax3、Pax7 和 DUX4 的相互作用以及与成肌细胞系（包括出生后细胞）的相关性。它建立了一个框架，以探讨与毒性相关的关键靶标是否具有被 DUX4、Pax3 和 Pax7 识别的图案，或者同源模域（蛋白质的一部分，附着于靶基因的特定调控区域）是否在竞争同源模域相互作用蛋白质。如果是这样，Pax3 或 Pax7 可能会耗尽 DUX4 复合物中 DUX4 充分发挥活性所必需的关键辅助因子。对 DUX4 处理/机制和毒性活动的深入了解将为治疗提供新的途径。.

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 ^* “面岬肱肌营养不良症细胞和动物模型中 p53 依赖性 DUX4 的病理变化,” 来自明尼阿波利斯明尼苏达大学迈克尔-凯巴实验室（Bosnakovski et al. Dis Model Mech. .2017 Oct 1;10(10):1211-1216. Doi: 10.1242/dmm.030064.Epub 2017 Jul 28）。.

对小鼠的研究表明，过量表达 DUX4 造成的毒性会干扰肌生成（肌肉发育）途径，可能是通过与 PAX3 和 PAX7（两者都是肌生成的调节因子）竞争。此外，DUX4 导致的细胞死亡（凋亡）被认为取决于其结合 DNA 的能力，可能是通过 p53 途径。本文表明，DUX4 的表达不会诱导 p53，而只会以一种与 p53 无关的方式诱导其靶基因 Cdkn1a。这一发现对于了解通路上的哪些特定点是潜在的治疗靶点非常重要。.