治疗前列腺增生症的三项重大进展

意大利米兰圣拉斐尔科学研究所博士 Emanuele Mocciaro 的评论

面岬肱肌营养不良症（FSHD）是由 DUX4 基因的 “异常 ”再激活引起的。DUX4 基因在胚胎发育初期发挥重要作用，随后被关闭并在整个生命过程中保持沉默。但在前列腺增生症患者的肌肉细胞中，DUX4基因的异常表达会引发细胞死亡和炎症，从而导致渐进性肌无力。目前尚无治疗前列腺增生症的方法或疗法获得批准。.

鉴于DUX4在前列腺肥大症中的主要作用，人们对开发基于阻断肌肉中DUX4表达的治疗方法产生了浓厚的兴趣。在此，我将总结最近报道的三项重要进展。.

英国伦敦大学皇家霍洛威学院生物科学系琳达-波普尔韦尔研究小组发现，DUX4的表达是由被称为G-四联体（GQs）的特殊元素控制的。有趣的是，用一种叫做 小檗碱 能够稳定 GQs 并导致 DUX4 表达减少。这与FSHD肌肉细胞形成成熟肌纤维的能力增强有关。在人工表达 DUX4 的小鼠模型中，小檗碱治疗能够改善肌肉功能，这表明小檗碱治疗有可能减缓与 DUX4 相关的肌肉损伤。不过，由于小檗碱除了能减少 DUX4 的表达外，还具有一系列药理作用，因此可能会产生不必要的副作用。目前，还没有针对受 GQs 调节的特定基因的方法。不过，目前正在开发一些前景看好的新分子，可用于研究如何安全有效地靶向 DUX4。.

开发具有潜在选择性的 DUX4 抑制剂的另一种方法是使用所谓的反义序列，这种序列会干扰 DUX4 表达所需的特定 RNA 成分。俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院的斯科特-哈珀（Scott Q Harper）研究小组最近报告了使用一种特殊形式的反义序列，这种序列称为 U7-asDUX4. .他们发现，U7-asDUX4 可以抑制人工表达 DUX4 的细胞中 DUX4 的表达和细胞死亡。他们还发现，U7-asDUX4 可以减少 FSHD 患者肌肉细胞中 DUX4 的表达。未来的研究将表明，U7-asDUX4是否能够改善FSHD肌肉细胞中与DUX4相关的疾病症状。U7-asDUX4的特点之一是可以插入腺相关病毒（AAV）等基因治疗载体中，从而有效到达肌肉组织。这样做的好处是，只需一次给药，患者就有可能终生获得 U7-asDUX4 的表达。这种潜在疗法的安全性和有效性目前正在FSHD动物模型中进行测试。.

AAV 的另一个潜在用途是表达 CRISPR/Cas9 成分。这项在 2020 年获得诺贝尔化学奖的革命性技术可以特异性地、高效地针对疾病的根源。在最近的一项研究中，内华达大学里诺分校医学院的彼得-琼斯（Peter L. Jones）小组利用这种方法传递了一种机器（CRISPR 抑制或CAS9）。 CRISPRiCRISPRi）能够恢复前列腺增生症患者肌肉细胞中的DUX4沉默，而不会改变基因组序列，并避免了不良的 “脱靶 ”副作用。研究还提供了CRISPRi在小鼠模型中降低DUX4表达的证据。与其他研究一样，未来的工作需要检验这种治疗方法是否安全，是否能长期改善相关动物模型的疾病功能参数。.

虽然目前还不清楚需要抑制多少DUX4才能达到临床相关效果，但有迹象表明，即使减少少量DUX4也足以获得治疗效果。令人感兴趣的是，我总结的近期研究可以通过协同作用来抑制DUX4，从而为FSHD患者开发安全有效的疗法开辟了新的前景。.

参考资料

G-四重配体介导下调DUX4的表达Ciszewski L, Lu-Nguyen N, Slater A, Brennan A, Williams HEL, Dickson G, Searle MS, Popplewell L. Nucleic Acids Res. 2020 May 7;48(8):4179-4194.

设计的 U7 snRNAs 可抑制 DUX4 的表达并改善 DUX4 过表达细胞和 FSHD 患者肌管中 FSHD 相关的结果Rashnonejad A, Amini-Chermahini G, Taylor NK, Wein N, Harper SQ.Mol Ther Nucleic Acids.2020年12月10日；23:476-486。.

CRISPR/dSaCas9的靶向表观遗传抑制抑制了FSHD的致病性DUX4-fl表达。Himeda CL, Jones TI, Jones PL.Mol Ther Methods Clin Dev.2020年12月10日；20:298-311。.