研究人员研究前列腺增生症的历程

 

在 2021 年 4 月 15 日举行的 FSHD 大学网络研讨会上，安吉拉-莱克（Angela Lek）博士是一位研究科学家。 耶鲁大学医学院, 她讲述了自己的丈夫被诊断出患有肢腰肌营养不良症后，这对科研夫妻如何对肌肉萎缩性疾病的遗传学产生了兴趣。她对肌肉萎缩症（MD）的生物学特性进行了引人入胜、清晰明了的解释，并说明了肢端肥大症是肌肉萎缩症的一种 “独特形式”。Lek 博士描述了每种类型的 MD 如何影响不同的肌肉群，以及各种基因改变如何导致不同类型的 MD。.

她说，肌肉萎缩症的大多数治疗策略都是基于替换缺失或有缺陷的基因。但在前列腺肥大症中，并不存在缺失基因。相反，在 FSHD 中，4 号染色体上 D4Z4 区域的缩短会导致 DUX4 基因的表达。正常情况下, DUX4 出现在人类胚胎的 2 细胞阶段, 在卵子受精后不久，DUX4 即被激活，并在 8 细胞阶段消失。但在前列腺增生症患者中，DUX4在成年肌肉细胞中被激活，这在未受影响的人类中是看不到的。“当DUX4被激活时，它会导致肌肉细胞过早死亡，”Lek博士解释说，他展示了一段视频，视频中许多细胞核在肌肉纤维内被DUX4 “点亮”，场面十分壮观。无论是在小鼠、培养皿中的人类骨骼肌细胞还是斑马鱼体内诱导 DUX4，DUX4 都会产生破坏肌肉的共同效果。(DUX4通常不会在小鼠或鱼类体内表达，因此这些实验动物必须通过基因工程才能模仿这一过程）。

对DUX4毒性作用的这一重要认识为治疗前列腺增生症提供了几种方法：

• 阻止染色体上的 D4Z4 区域解旋，从而阻止 DUX4 的表达；;
• 直接靶向 DUX4 信使 RNA 或蛋白质；;
• 针对由 DUX4 激活的 “下游 ”生化事件，这些事件会对肌肉造成实际损害。.

“Lek 博士说：”第三种方法是我们实验室正在研究的。这是因为 “可能有[美国食品及药物管理局批准用于其他疾病的]现有药物可以靶向这些下游通路”。她说，这种策略可以缩短发现阶段，降低开发治疗方法的成本。.

我们能否 “重新利用 ”药物来治疗前列腺增生症？

要实施这一策略，我们需要了解 DUX4 如何在细胞中造成严重破坏。DUX4 激活了数百个基因--雪球效应。“我们能找出导致细胞死亡的电路吗？莱克博士问道。”为了回答这个问题，我们进行了基因筛选，对细胞中的2万个基因逐一进行了研究，利用CRISPR技术逐一开启和关闭了这些基因“。她的研究结果有力地指出了一条名为 ”缺氧信号通路 “的通路，这条通路管理着细胞在低氧环境下的功能。.

Lek 的研究小组最终确定了 8 种化合物，它们能显著减少表达 DUX4 的细胞死亡（在实验室培养皿中）。Lek指出，“在他们的研究中发现的候选药物远不止8种”，但 “我们选择了副作用最小的药物，因为我们知道FSHD治疗需要长期用药。在初步筛选中，[这 8 种药物]对细胞死亡的抑制作用最强”。她的团队决定测试的第一种药物是依维莫司，这是一种用于防止移植器官免疫排斥反应的药物。.

使用 彼得-琼斯和高子-琼斯实验室开发的小鼠模型, Lek的研究小组发现，接受依维莫司治疗的小鼠肌肉看起来更健康。但是，他们并没有发现动物在跑步机上和握力测试中的表现有所改善。她说，还需要做更多的工作，看看能否优化药物剂量，使其在性能测试中产生可测量的效果。.

Lek博士的演讲让我们了解到，要确定一种药物是否适合治疗前列腺增生症患者，必须考虑多种因素并进行艰苦的实验。她个人致力于解决前列腺增生症的问题，再加上她坚定的决心和才华横溢的团队，这个实验室值得我们关注。.