Fulcrum Therapeutics 的 3 期 REACH 临床试验将如何继续推动前进之路 

作者：Ashley Ferreira，FSHD 协会阿什利-费雷拉，FSHD 协会 

由 Fulcrum Therapeutics 公司开展的 REACH 3 期临床试验旨在评估 losmapimod 治疗面阔肌营养不良症（FSHD）的疗效。尽管在早期阶段取得了可喜的成果，但该试验并未达到主要终点，导致该项目于 2024 年 9 月终止。杰弗里-斯塔特兰（Jeffrey Statland）博士最近对Fulcrum Therapeutics公司的REACH 3期临床试验进行了事后分析，对治疗FSHD的挑战和未来方向提出了宝贵的见解。尽管该试验因未达到主要终点而提前结束，但其研究结果极大地促进了人们对前列腺增生症的了解和潜在疗法的开发。.  

 

了解 REACH 试验 

在REACH试验中，260名年龄在18-65岁、经基因确诊患有前列腺肥大症的参与者被随机分配接受洛斯玛匹莫德或安慰剂治疗，为期48周。假设洛斯莫司莫德可以通过抑制DUX4（一种与FSHD病理有关的基因）的表达，减少肌肉质量的损失、保护肌肉功能并减缓疾病的进展。主要测量指标是可达工作空间（RWS）的变化，以评估上肢的活动能力。次要指标包括核磁共振成像的肌肉脂肪浸润（MFI）、肩部力量和患者报告结果。.  

 

主要结论和挑战 

虽然洛斯玛匹莫德具有靶向作用，而且耐受性普遍良好，但该试验并未达到主要终点。造成这一结果有几个因素： 

• DUX4表达的异质性：肌肉活检显示，不同患者的 DUX4 驱动基因表达存在显著差异，这使 losmapimod 的疗效评估变得更加复杂。.  

• 结果测量的敏感性：RWS 评估虽然具有创新性，但其灵敏度可能不足以发现研究期间细微的功能改善。. 

• 安慰剂组的意外稳定性：与基于以往研究的预期相反，安慰剂组的参与者在48周的研究期间并未出现预期的功能状态下降。安慰剂组的这种稳定性使检测洛斯莫司莫德的任何潜在益处变得更具挑战性，因为对照组没有恶化，减少了治疗组和安慰剂组之间的可观察到的差异。. 

• 疾病进展的差异性：FSHD的进展因人而异，因此在相对较短的试验时间内衡量治疗效果具有挑战性。. 

 

对未来前列腺增生症研究的影响  

REACH试验的结果凸显了开发FSHD等罕见疾病治疗方法所面临的挑战。尽管试验已经终止，但REACH研究为未来的前列腺增生症研究提供了重要经验，所获得的知识为未来的研究和治疗策略奠定了基础。. 

• 加深对结果测量的理解：该试验将可触及工作空间（RWS）作为主要终点，凸显了衡量FSHD患者功能改善情况的挑战。洛斯玛匹莫德组与安慰剂组之间缺乏明显差异，这表明需要重新评估和完善结果测量，以更好地捕捉肌肉功能随时间推移而发生的细微变化。显然需要可靠的生物标志物来评估疾病活动和治疗反应。. 

• 安慰剂组数据的重要性：安慰剂组的稳定性出乎意料，这凸显了FSHD患者疾病进展的多变性。这一发现强调了了解自然疾病轨迹的必要性，以便设计出更有效的试验并准确解释试验结果。. 

• 为继续研究共享数据：Fulcrum Therapeutics 意识到所收集数据的价值，同意将试验数据和生物样本移交给 FSHD 协会。此举可确保研究人员获得丰富的数据集，包括核磁共振成像、肌力评估和患者报告结果，从而有助于进一步分析和提出假设。.  

• 为未来的试验设计提供指导：REACH 试验的结果为试验设计（包括患者选择、终点确定和持续时间）提供了重要启示。这些经验教训将为未来研究的结构提供参考，旨在提高研究的敏感性和与患者经历的相关性。.
  

结论 

REACH试验的结果凸显了开发前列腺增生症疗法的复杂性，同时也强调了在了解这种疾病方面取得的进展。获得的知识将为未来研究的设计提供参考，使科学界更接近FSHD的有效治疗。. 

 

关于杰弗里-斯塔特兰博士 

Jeffrey M. Statland 博士是堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心的神经病学教授。他的研究重点是神经肌肉疾病，尤其是前列腺肥大症，并担任多项旨在开发有效疗法的临床研究的主要研究者。  

有关 REACH 试验结果的详细讨论，您可以观看 Statland 博士的演讲 这里.